晚期/转移性GIST患者在经历四线标准治疗瑞派替尼进展后，临床可选择的治疗药物有限，目前尚无获批适应症的后线标准治疗药物。瑞派替尼标准剂量150 mg QD进展后患者内剂量递增(IPDE)至150 mg BID在晚期GIST二线、三线及以上患者中的疗效和安全性在一项I期研究中已被证实。随后III期INVICTUS研究再次证实瑞派替尼150mg QD治疗失败后IPDE至150mg BID仍可以有3.7个月的中位无进展生存期(mPFS)延长，且安全可耐受。基于此，2022版《NCCN胃肠间质瘤临床实践指南》新增“瑞派替尼150mg QD进展后推荐加量至150mg BID”，作为晚期GIST的后线治疗。本文介绍一例瑞派替尼标准剂量进展后加量至150mg BID的临床治疗经验，患者病情得到有效控制，IPDE后获得8个月的PFS延长，提示瑞派替尼加量可为晚期GIST患者后线治疗带来更多选择。 患者，男，67岁，于2017年11月14日行胃镜诊断示：胃底隆起伴糜烂灶（胃间质瘤伴溃疡？胃Ca？），慢性萎缩性胃炎。于2017年11月22日行PET-CT诊断示：1.胃占位伴FDG代谢增高，考虑恶性肿瘤。2.肝内多发转移瘤；贲门旁转移性淋巴结；右侧腹股沟转移性淋巴结可能性大；3.前列腺钙化。4.膀胱憩室伴结石盆腔内见囊状液性密度影，大小约4.1*5.7cm、1.5*2.9cm。于2017年11月27日行肝穿刺活检术，病理诊断示：（肝穿刺活检）符合胃肠间质瘤，考虑来自胃。未进行基因检测。 一线治疗（伊马替尼，2017年12月至2018年12月） 患者于2017年12月8日开始口服伊马替尼400mg QD治疗。 2018年12月7日MRI诊断示：肝内转移瘤治疗后，病灶较2018年8月7日增多。胆囊底部腺肌症，胃底部病灶较前片增大，左腹腔转移瘤较前片增大、增多。判断伊马替尼治疗12个月后疾病进展（PD）。于2018年12月25日结束伊马替尼400mg QD治疗。 二线治疗 • 瑞戈非尼120mg QD 服用三周停用一周（2019年1月至2020年2月） 患者于2018年12月17日行胃病灶穿刺，免疫组化示：CD117(+), DOG-1(+)，肿瘤组织基因检测示：c-Kit外显子11 c. 1671-1676del( P.W 557-559 delinsC )， c. 1735G>A.( p.D 579N )， c-Kit 外显子17 p. D 816 H。 于2019年1月2日至2020年2月11日改为口服瑞戈非尼120mg QD 服用三周停用一周。最佳疗效评估为疾病稳定（SD）。 2020年1月22日行CT诊断示：胃GIST复查，胃底及胃体大弯胃壁肿块较前增大。肝内转移灶较前稍增大。提示治疗13个月后疾病进展。 • 瑞戈非尼160mg QD 服用三周停用一周（2020年2月至2020年4月） 2020年2月12日至2020年4月21日改为口服瑞戈非尼160mg QD 服用三周停用一周，治疗2个月后疾病进展。 2020年4月14日CT诊断示：胃GIST复查，胃底及胃体大弯胃壁不规则增厚，局部较前略增大。肝脏多发低密度肿块、结节，大致同前。右肾微小囊肿。评估为疾病进展。 三线治疗（舒尼替尼，2020年4月至2020年7月） 2020年4月22日至2020年7月7日改为口服舒尼替尼37.5mg QD。疗效评估为疾病进展。2020年7月6日CT诊断示：胃GIST复查，胃底及胃体大弯胃壁不规则肿块较前增大；肝脏多发肿块、结节，部分较前增大，转移可能；请结合临床。右肾微小囊肿同前。评估为疾病进展。 四线治疗（瑞派替尼150 mg QD，2020年7月至2020年12月） 2020年7月27日，患者开始每日口服瑞派替尼150 mg治疗并定期复查，随访管理。 2020年7月22日至2020年9月23日，肿瘤评估为SD。2020年12月15日CT评估为PD，PFS为4.8个月。在此期间患者出现的不良反应主要为贫血、乳酸脱氢酶增高、碱性磷酸酶增高、低蛋白血症和胆红素增高，均为1级，安全性良好。 后续治疗（瑞派替尼150 mg BID，2020年12月至2021年6月） 2020年12月15日起改为服用瑞派替尼150 mg BID。至2021年5月31日肿瘤病灶仍处于SD状态。期间患者的不良反应主要为1级低钙血症、2级低磷血症和2级贫血。患者继续服药至2021年6月28日因出现3级贫血，按照研究方案剂量调整原则，停用瑞派替尼。至2021年8月17日CT提示肿瘤进展，PFS为8个月。 周烨教授： 尽管已获批的TKIs药物显著改善晚期GIST患者的临床结局，但随着治疗线数增加，大多数患者由于KIT或PDGFRA继发性突变不可避免地会出现耐药问题 [1]。继发突变具有高度时空异质性，且一线伊马替尼治疗耐药后即存在多个继发突变，对后线治疗有很大挑战[2]。 瑞派替尼作为一种新型开关控制抑制剂，可以广泛抑制KIT和PDGFRA原发突变和驱动GIST疾病进展及耐药的继发突变，且无论基因突变状态如何，瑞派替尼均有获益[3]。瑞派替尼显著延长晚期GIST患者生存时间[4]，已获批成为GIST四线标准治疗药物，但瑞派替尼耐药后如何开展后线治疗目前并没有标准治疗方案，药物治疗效果和安全性需要综合考虑。 瑞派替尼标准剂量150 mg QD进展后IPDE至150 mg BID的临床疗效已在多项临床试验中证实。I期研究证实瑞派替尼150 mg BID耐受性良好，无显著剂量限制毒性(DLT) [5]。瑞派替尼150 mg QD 进展后IPDE至150 mg BID对晚期GIST患者二线、三线及以上治疗可提供持续临床获益，中位PFS分别是5.6个月、3.3个月和4.6个月[6]。随后该临床获益在III期INVICTUS研究中再次得到证实，43例接受瑞派替尼IPDE的患者，中位PFS1(随机接受瑞派替尼150 mg QD治疗至疾病进展)为4.6个月(95% CI, 2.7-6.4)，中位PFS2（首次接受150 mg BID至疾病进展）为3.7个月(95% CI, 3.1-5.3)，约25%的患者可持续治疗≥6个月。相比瑞派替尼150 mg QD 进展后未接受IPDE的患者，接受IPDE患者的中位OS(mOS)延长4.2个月(18.4m vs 14.2m)[7]。提示瑞派替尼加量治疗可延缓晚期GIST患者疾病进展及延长生存时间。瑞派替尼150 mg QD和BID治疗期间耐受性均良好，增量后总体安全性与之前一致。瑞派替尼150 mg BID治疗期间最常见的治疗期间出现的不良事件(TEAEs) 为腹痛、食欲下降、贫血、恶心、血胆红素升高、便秘等，安全可耐受[7]。基于以上研究，2022版《NCCN胃肠间质瘤临床实践指南》新增“瑞派替尼150mg QD进展后推荐加量至150mg BID”，作为晚期GIST的后线治疗[8]。真实世界数据再次证实瑞派替尼增量治疗用于晚期GIST获益，58%（3/7）患者达到部分缓解，瑞派替尼BID延长患者中位PFS 4.3个月(95%CI 2.6-5.9) [9]。 总结该病例诊疗过程，患者初诊胃GIST伴肝转移，在前线伊马替尼、瑞戈非尼和舒尼替尼治疗失败后，于2020年7月有机会加入瑞派替尼临床试验，瑞派替尼150 mg QD服用为患者带来4.8个月的无进展生存期，不良反应可耐受，安全性良好。在瑞派替尼150 mg QD进展后患者选择瑞派替尼150 mg BID加量治疗，IPDE后再次获得8个月的无进展生存期，对于后线治疗患者来说难能可贵。 考虑到目前所有已获批TKIs难治的晚期GIST患者对后续治疗选择存在高度未满足需求，而瑞派替尼标准剂量150 mg QD进展后IPDE至150 mg BID可延缓疾病进展、延长患者生存时间和改善患者生活质量，且不良反应无明显增加。期待瑞派替尼可以惠及更多GIST患者。 参考文献： [1] Liegl B, Kepten I, Le C, et.al. Heterogeneity of kinase inhibitor resistance mechanisms in GIST. J Pathol. 2008 Sep;216(1):64-74. [2] Serrano C, George S. Gastrointestinal Stromal Tumor: Challenges and Opportunities for a New Decade. Clin Cancer Res. 2020 Oct 1;26(19):5078-5085. [3] Smith BD, Kaufman MD, Lu WP, et.al. RipRETinib (DCC-2618) Is a Switch Control Kinase Inhibitor of a Broad Spectrum of Oncogenic and Drug-Resistant KIT and PDGFRA Variants. Cancer Cell. 2019 May 13;35(5):738-751.e9. [4] Blay JY, Serrano C, Heinrich MC, et.al. RipRETinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):923-934. [5] Janku F, Abdul Razak AR, Chi P, et.al. Switch Control Inhibition of KIT and PDGFRA in Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor: A Phase I Study of ripretinib. J Clin Oncol. 2020 Oct 1;38(28):3294-3303. [6] George S, Chi P, Heinrich MC, et.al. ripretinib intrapatient dose escalation after disease progression provides clinically meaningful outcomes in advanced gastrointestinal stromal tumour. Eur J Cancer. 2021 Sep;155:236-244. [7] Zalcberg JR, Heinrich MC, George S, et.al. Clinical Benefit of Ripretinib Dose Escalation After Disease Progression in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor: An Analysis of the INVICTUS Study. Oncologist. 2021 Nov;26(11):e2053-e2060. [8] Version 1.2022 of the NCCN Guidelines for Gastrointestinal Stromal Tumors (GISTs). [9] Costa. PA, et al. CTOS. 2021. P064. ZMCNNP20220512001 Expire Date 2023/05/12病例简介
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